Revisión
temática
Sustancias
flavonoides
Enrique
Cadenas
Department
of Molecular Pharmacology & Toxicology. School of Pharmacy. University
of Southern California, Los Angeles
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Revisión
temática Enrique
Cadenas |
El amplio rango de efectos atribuidos a los flavonoides constituye una expresión de su grupo químico funcional y expone sus propiedades tanto antioxidantes como prooxidantes, mutagénicas, anticarcinogénicas y de interacción con traducción de señales celulares
Introducción
Los flavonoides son compuestos fenólicos que pertenecen
a los populares fitoquímicos. Se trata de sustancias derivadas de los
vegetales, con acción potencialmente beneficiosa para la salud y que
constituyen el principio activo de algunas plantas medicinales. Si bien
se los considera en un segundo plano entre los nutrientes, los flavonoides
integran una parte importante de la dieta humana.
Se estima que el número de flavonoides conocidos
por la diversidad de su arquitectura molecular es de alrededor de 5000
sustancias 1-2.
Las estructuras básicas de los principales grupos flavonoides (flavanona,
dihidroflavanol, flavonol, flavona, antocianidina y flavanol), son expuestas
en la Figura 1 junto con ejemplos de cada uno. Las diferencias
entre grupos se halla establecida por el grado de aromaticidad, el ordenamiento
y el número de hidroxilos sustitutos, así como la extensión y tipo de
glicosilación de estos grupos. El sitio de glicosilación preferida es
en la posición 3 y la glucosa constituye el residuo más usual. Otros
residuos son galactosa, xilosa, etcétera.
Las propiedades biológicas, farmacológicas y médicas
de los flavonoides han sido extensamente revisadas
3-4. El amplio rango
de efectos atribuidos a los flavonoides constituye una expresión de
su grupo químico funcional, y expone sus propiedades tanto antioxidantes
como prooxidantes; mutagénicas; anticarcinogénicas; de interacción con
traducción de señales celulares, y los efectos beneficiosos en los procesos
inflamatorios y en los sistemas inmunomoduladores. La química inherente
a las propiedades tanto antioxidantes como prooxidantes de los flavonoides,
pueden explicar una gran parte de los mencionados efectos.
Propiedades
antioxidantes de los flavonoides
Se ha publicado recientemente un comprensivo y sólido
tratado sobre los aspectos químicos, biológicos y clínicos de los antioxidantes
naturales, incluyendo a los flavonoides
5. En la visión actual, las defensas
antioxidantes pueden ser categorizada en defensas primarias, constituidas
por una variedad de enzimas y moléculas antioxidantes, y defensas secundarias,
que comprenden una amplia gama de enzimas, pequeñas moléculas y sustancias
vegetales.
| Defensas
primarias superóxido dismutasas (SOD) catalasa glutatión peroxidasa |
Defensas
secundarias enzimas proteolíticas enzimas lipolíticas enzimas reparadoras del ADN alfa-tocoferol ácido ascórbico carotenoides coenzima Q ácido úrico melatonina flavonoides ácido alfa-lipoico polifenoles aminoindoles |
Con esta miríada de defensas antioxidantes secundarias, es difícil determinar un mecanismo único que explique su actividad antioxidante. Sin embargo se pueden determinar tres tipos de mecanismos a saber:
a) la transferencia de electrones que determina que el antioxidante se transforme en una molécula radical activa;
b) la transferencia de electrones que determina la formación de una molécula radical antioxidante inactiva o estable;
c) pequeñas moléculas que actúan como enzimas antioxidantes 6.
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Figura
1 Estructura básica de los principales flavonoides |
Las
propiedades antioxidantes de los flavonoides se deberían al primero de esos
mecanismos y en segundo lugar, a su habilidad para quelar metales.
El concepto básico de la actividad antioxidante de varios
compuestos naturales y sintéticos comprende una transición redox mediante
la cual la molécula antioxidante dona un electrón (o átomo de hidrógeno, equivalente
a la donación de un electrón y un H+ al radical libre (R.). Durante el transcurso
de esta transferencia de electrones, el carácter radical (inestabilidad),
es transferido al antioxidante, formándose un antioxidante radical-derivado
(reacción 1).
| Flavonoide (OH) | + | Radical |  |
Radical flavonoide (O.) | + | RH |
Cualquiera sea el mecanismo inherente a los efectos antioxidantes de los flavonoides, estos compuestos –al igual que todos los antioxidantes– deben reunir dos requisitos básicos para ser considerados tales 7: en primer lugar, aun a bajas concentraciones deben proteger los compuestos contra la oxidación o el daño por RL y, en segundo lugar, el radical flavonoide –aroxil radical– así formado debe ser lo suficientemente estable para que la función antioxidante sea efectiva. La falta de estabilidad que pueda tener el radical aroxilo está en la base del efecto prooxidante de algunos flavonoides. A su vez, el radical aroxilo puede ser recuperado por otros antioxidantes, como el ascorbato (reacción 1 seguida de reacción 2) 8-9.
| Radical flavonoide (O.) | + | ácido ascórbico |
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Flavonoide (OH) | + | radical ascorbato |
El criterio químico para establecer la capacidad antioxidante de los flavonoides 10, es el siguiente:
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Presencia
de estructura o-diidroxi en el anillo B; esto le confiere una mayor
estabilidad a la forma radical y participa en la deslocalización de
loselectrones Doble
ligadura2-3 en conjunción con la función 4-oxo del anillo C Grupos 3- y 5-OH con función 4-oxo en los anillos A y C son necesarios para ejercer el máximo potencial antioxidante |
Siguiendo
estos criterios, el flavonoide quercitina reúne todos los requerimientos para
ejercer una función atrapadora de RL óptima, mientras que la catequina no
posee los requerimientos estructurales moleculares para lograr un efecto similar.
La Tabla 1, describe las constantes de reacción de la quercitina y
el kaempferol con los distintos RL.
Además, las propiedades antioxidantes de los flavonoides
dependen en parte de su combinación con el hierro o el cobre
13, que aceleran
o catalizan las reacciones químicas, o de Fenton, generadoras de RL. Por lo
tanto al combinarse con el cobre o el hierro, los flavonoides los sustraen
de las reacciones formadoras de RL.
| Flavonoide (OH) | + | Fe |
|
Flavonoide (OH) Fe |
Los mecanismos descriptos explican algunos efectos de los flavonoides, tales como la inhibición de la peroxidación lipídica, la supresión de las reacciones de RL y la inhibición de algunas enzimas. En este sentido los flavonoides han mostrado su eficiencia para eliminar los procesos de peroxidación lipídica del ácido linoleico, del LDL, de los fosfolípidos de las membranas y de la lisis; de peroxidación de los glóbulos rojos y de la autooxidación de los homogeneizados de cerebro 14-15. Es posible que diversas funciones de los flavonoides sean responsables de estos efectos sobre la peroxidación lipídica: flavonoides como quelantes de metales, o como atrapadores de RL. Estas funciones se hallan ilustradas en la Figura 2.
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Figura
2 Mecanismos diversos de los flavonoides para inhibir los procesos de lipoperoxidación |
| Quercitina | Kaempferol | |
| M-1 s-1 | ||
| O2-. | 0.9 x 105 | 5.5 x 105 |
| HO. | 4.3 x 109 | 4.6 x 109 |
| LOO. | 1.5 x 107 | 4.2 x 107 |
| RO. | 6.6 x 108 | 6.0 x 108 |
Es importante determinar la efectividad de los flavonoides como protectores
del LDL contra el daño por RL, por la implicancia de estas especies reactivas
del oxígeno en la patogénesis de la enfermedad coronaria, la agregación
plaquetaria y la relajación endotelio-dependiente de las arterias.
La epicatequina y la quercitina del vino tinto, son las
sustancias responsables de la capacidad antioxidante y de la protección
del LDL contra el daño oxidativo que posee esta bebida. Se ha visto además
que la capacidad antioxidante del plasma, medida in vivo, aumenta luego
de la ingestión de vino tinto 16-17.
Sin embargo, la capacidad antiaterogénica de los flavonoides
en el vino tinto debe ser observada con cautela, por la genotoxicidad de
algunas plantas fenólicas, así como por su habilidad para combinarse y reducir
el hierro y, por lo tanto, estimular el estrés oxidativo 18.
Altas concentraciones de flavonoides como la miricetina,
pueden modificar la LDL a través de procesos que envuelven la modificación
covalente de la proteína apoB100 19.
Este es un mecanismo no oxidativo pero que modifica la LDL en una forma
que puede estimular la fagocitosis de los macrófagos.
Los flavonoides suprimen el daño tisular producido por
los RL sobre las células del hámster Chino V79, las células cardiovasculares
humanas y las neuronas. De la misma forma, los flavonoides protegen los
eritrocitos y los miocitos contra la injuria hipóxica en los corazones sometidos
al mecanismo de isquemia-reperfusión. También se ha encontrado una propiedad
antioxidante de los flavonoides ante las radiaciones.
Los flavonoides inhiben un amplio rango de enzimas 14-20-22,
como ATPasa, aldolasa reductasa, fosfodiesterasas, proteína tirosina kinasas,
ciclooxigenasas, lipooxigenasa, monooxigenasa microsomal, glutation-transferasa,
y óxido nítrico sintetasa. En forma opuesta, los flavonoides estimulan la
SOD, como se ha visto en pacientes con cirrosis hepática en los que ejercieron
una acción hepatoprotectora 23.
En resumen, las propiedades antioxidantes de los flavonoides
radican en su acción atrapadora de RL y en su habilidad para quelar metales,
que constituyen la base de efectos biológicos como la inhibición de la peroxidación
lipídica, la protección de la LDL contra la oxidación, la inhibición de
actividades enzimáticas, la supresión de injuria tisular producida por RL,
y probablemente la acción antimutagénica que se le atribuye a algunos de
estos compuestos.
Acción
prooxidante de los flavonoides
Los flavonoides no constituyen un grupo homogéneo de compuestos
y las mismas propiedades que caracterizan su actividad antioxidante, determinan
que tengan efectos prooxidantes. Los mecanismos moleculares que determinan
la actividad de los flavonoides en ese sentido, se basan en la formación de
un radical aroxilo lábil o de un complejo flavonoide hierro redox lábil. En
el primer caso, la autooxidación del radical aroxilo genera anión superóxido
(O2-.) que, siguiendo la secuencia conocida, genera
el radical hidroxilo (HO.)
| O2-. | |
H2O2 | |
HO. |
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Figura
3 Mecanismos de la acción prooxidante de las flavonoides |
Estos mecanismos pueden constituir la base de algunas acciones
mutagénicas y citotóxicas de los flavonoides 24
(Figura 3).
Debe destacarse que las propiedades prooxidantes y mutagénicas
de los flavonoides se hallan unidas a la acción atrapadora de RL que tienen
estos compuestos. Sin embargo, lo que determina el carácter antioxidante o
prooxidante de esta reacción inicial es, como ya se mencionó previamente,
la estabilidad/labilidad redox del compuesto radical formado a partir del
flavonoide original. Los mecanismos ilustrados en la Figura 4, serían
responsables de la mutagenicidad de la quercitina bajo condiciones in vitro.
La autooxidación del radical aroxilo o la formación de compuestos ternarios
entre el ADN, el cobre y los flavonoides, son posibles explicaciones de la
mutagenicidad mediada por los flavonoides 25.
Generalmente, se requieren altas concentraciones de flavonoides
para desarrollar mutagenicidad, ya que es en tales concentraciones que se
genera el radical hidroxilo (HO.) 26-27.
Efectos
citotóxicos de los flavonoides sobre las células cancerosas
Estos efectos pueden ser beneficiosos o poseer implicancias
terapéuticas
28-32. Algunos flavonoides inhiben la proliferación del cáncer
in vitro. Otros poseen una actividad antiproliferativa específica en las células
de la leucemia humana promielocítica que es comparable, o aún superior, a
la terapia convencional como la doxorubicina y el metrotrexate. Por ejemplo,
la quercitina mostró ser, in vitro, un poderoso agente antiproliferativo de
células anticancerosas humanas y esta acción se realizó a través de una unión
tipo II con los sitios estrogénicos o mediante la estimulación del factor
de crecimiento b1. La quercitina también exhibió efectos sinergicos antiproliferativos
con algunos agentes terapéuticos como la cisplatina y la adriamicina, o afectó
el crecimiento y la progresión del ciclo de células tumorales deteniéndolas
en la fase G2-M. Finalmente, este flavonoide puede inducir apoptosis en células
tumorales humanas (probablemente mediante un mecanismo de señal de RL).
Se hace evidente que se justifica profundizar las investigaciones
respecto de los efectos anticancerígenos de los flavonoides.
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Figura
4 Antioxidación y formación de complejos temarios durante los cambios mutagénicos mediados por flavonoides |
Conclusión
La diversidad de las funciones antioxidantes y atrapadoras
de RL que poseen los flavonoides; sus acciones tanto mutagénicas como anticarcinogénicas,
y su influencia en la traducción de señales en el sistema inflamatorio e inmunológico,
sugieren que los dos mecanismos celulares aquí descriptos son solo una parte
de una compleja red de acciones. Es evidente que los flavonoides juegan un
papel más amplio que el de ser antioxidantes y, por lo tanto, se requiere
un vigoroso movimiento de investigación en estos terrenos. Así mismo, es necesario
adquirir información e identificar los alimentos ricos en estos componentes
y que pueden resultar beneficiosos para la salud.
Palabras claves: ácido alfa-lipoico, antioxidante, antocianidina, apoptosis, flavonoides, quercitina, superóxido dismutasa
Key words: alfa lipoic acid, antioxidant, anthocyanidin, flavonoids, quercitin, superoxide dismutase
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